Нефролог Новосельцев А.Ю. / нефрология / токсины для почек / нпвс
НПВС могут приводить к острым и хроническим повреждениям почек у собак и кошек
Селективные и не селективные нестероидные противовоспалительные препараты / средства - нпвп/нпвс могут вызывать у кошек и собак повреждение почек, вплоть до острой почечной недостаточности, а также хроническую почечную недостаточность.
Механизмы токсичного действия нпвс
Во многих исследованиях и их метаанализах продемон- стрирована связь развития острого повреждения почек (ОПП) с применением НПВП. СТРУКТУРА НЕФРОТОКСИЧЕСКИХ ЭФФЕКТОВ НПВП Ведущее место в развитии ренальных побочных эффектов занимают способность НПВП уменьшать синтез вазодилата- торных почечных простагландинов (ПГ), а также иммунные ответы на ЛП [1, 13, 14]. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ПГ НПВП ингибируют ЦОГ, катализирующую процесс син- теза ПГ. Под влиянием ЦОГ из арахидоновой кислоты фор- мируется циклический эндопероксид ПГG2, который затем конвертируется в ПГH2 посредством пероксидации с одно- временной продукцией нестабильных токсических кислород- ных радикалов. ПГH2, в свою очередь, конвертируется в ПГE2, ПГI2, ПГF2 и тромбоксан. Активируют синтез ПГ вазоактив- ные гормоны и цитокины, а также гипоксия, ишемия и кле- точные нарушения механической природы [14]. Образование и локализация различных ПГ определяются особенностями экспрессии изоэнзимов – ЦОГ1 и ЦОГ2. Экпрессия ЦОГ1 имеет место в артериолярной гладкой мускулатуре, в мезангиальных и эндотелиальных клетках, па- риетальных эпителиальных клетках капсулы Шумлянского– Боумена, в клетках кортикальных и медуллярных собиратель- ных трубок. Экспрессия ЦОГ2 происходит в клетках macula densa, в эпителиальных клетках восходящей толстой части петли Генле, а также в подоцитах и артериолярной гладкой мускулатуре, в медуллярных интерстициальных клетках и клетках кортикального отдела собирательных трубок и прок- симальных канальцев [15–17]. ПГ – биологически активные липиды, производные жир- ных кислот. Они участвуют в широком спектре физиологиче- ских и патофизиологических процессов, регулируют много- численные ренальные функции – сосудистый тонус, солевой и водный баланс и освобождение ренина [18]. В почках генерируются преимущественно ПГE2 и ПГI2 и в меньшей мере – ПГF2. Вазодилататорный эффект ПГI2 и ПГE2 играет ведущую роль в регуляции почечного кровотока и скорости клубочковой фильтрации (СКФ), концентраци- онных процессов, освобождении ренина и экскреции натрия, воды и калия [4, 14, 19]. При эуволемических состояниях физиологическая роль ПГ в поддержании почечного кровотока и СКФ незначитель- на. При активации вазоконстрикторных гормонов – ангио- тензина II (АгII), норадреналина, эндотелина и вазопрессина – цитокинов и снижении потребления натрия локальные по- чечные вазодилататорные ПГE2 и ПГI2 препятствуют их вазо- констрикторному эффекту [13, 14, 19, 20]. Нефротоксические эффекты НПВП включают в себя [1, 5, 10, 12–14, 21] : • острое обратимое вазомоторное гемодинамическое ОПП; • острый тубулоинтерстициальный нефрит (ОТИН); • развитие гломерулопатии с минимальными изменения- ми, фокального сегментарного гломерулосклероза или мембранозной нефропатии; • нарушение экскреции электролитов и воды; • ХБП («анальгетическая нефропатия»); • папиллярный некроз; • нарушение эффективности антигипертензивной и диу- ретической терапии; • тубулярную обструкцию вследствие депозиции крис- таллов; • прогрессирование ХБП. ВАЗОМОТОРНОЕ (ГЕМОДИНАМИЧЕСКОЕ) ОПП НПВП (включая гели) – наиболее частая причина раз- вития вазомоторного (гемодинамического) ОПП. Данное осложнение обусловлено блокадой синтеза вазодилатирую- щих ПГ, ведущей к снижению кровотока в афферентных арте- риолах, гломерулярного гидростатического давления и СКФ. Часто развитие вазомоторного (гемодинамического) ОПП обусловлено наличием следующих факторов риска: • гиповолемия; • застойная сердечная недостаточность; • нефротический синдром; • сахарный диабет; • декомпенсированный цирроз печени; • ХБП (независимо от причины, особенно III–IV стадии); • инфекции; • комбинация НПВП с диуретиками, ингибиторами ан- гиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), антаго- нистами рецепторов АгII (АРАгII); • пожилой возраст. Особенности фармакокинетики НПВП могут способ- ствовать риску нефротоксических эффектов. Метаболиты НПВП и сам препарат экскретируются преимущественно почками за счет клубочковой фильтрации и проксимальной канальцевой секреции. При снижении функции почек повы- шаются уровни НПВП в сыворотке крови и их метаболитов, а следовательно, риск развития побочных эффектов. Снижение общего объема жидкости и (или) гипоальбуми- немия (50–90% НПВП и их метаболитов соединяются с альбу- мином крови) ведут к увеличению уровней НПВП и пролонга- ции их выведения, что приводит к снижению синтеза ПГ [14]. Наличие одного из этих факторов обычно обусловливает развитие вазомоторного (гемодинамического) ОПП, характе- ризующегося умеренной ретенцией натрия и воды, снижени- ем диуреза, увеличением массы тела (обычно на 1–2 кг). В ряде случаев наблюдается незначительное повышение концентра- ций креатинина и калия в сыворотке крови, снижение СКФ. При гемодинамическом ОПП обычно отсутствуют протеин- урия и гематурия (могут выявляться гиалиновые цилиндры), а также артериальная гипертензия (АГ). При своевременной диагностике гемодинамического ОПП и незамедлительной отмене препарата прогноз обычно благоприятный [13, 14, 22]. ОТИН В последние годы отмечается существенное увеличение распространенности ОТИН, обусловленного применением различных ЛП (лекарственный ОТИН). Одно из ведущих мест в его развитии отводится НПВП. По данным прижизненного морфологического исследования почек, доля лекарственного ОТИН среди всех случаев ОПП – 15–25% [23–27]. Риск развития ОТИН, обычно сопровождающего ОПП, показан во многих исследованиях и метаанализах, ряд кото- рых приведен ранее. ПАТОГЕНЕЗ ЛЕКАРСТВЕННОГО ОТИН Патогенез лекарственного ОТИН недостаточно изучен [25, 28, 29]. Различные ЛП продуцируют неоднозначные иммунные ответы. Так, если антибиотики часто вызывают системную аллергическую реакцию, включающую в себя ли- хорадку, кожную сыпь, эозинофилию и артралгии, то НПВП индуцируют клеточно-модифицированный иммунный ответ, нередко протекающий без системных проявлений, т.е. лихо- радки, эозинофилии и кожной сыпи [23, 30, 31]. Нефритогенный иммунный ответ представляет собой многоступенчатый комплексный процесс, имеющий 4 этапа: распознавание антигена, его презентация, иммунная реакция и эффекторная фаза [32]. Ряд аргументов свидетельствуют о ведущей роли иммун- ных механизмов в развитии лекарственного ОТИН [19, 25, 33]: • развитие ОТИН наблюдается у незначительного числа больных, принимающих ЛП; • ОТИН не является дозозависимым; • ОТИН может сопровождаться экстраренальными про- явлениями реакции гиперчувствительности; • рецидив ОТИН наблюдается при повторном примене- нии «причинного» препарата. Развитие лекарственного ОТИН обусловлено гиперчув- ствительной реакцией замедленного типа, направленной против структур интерстиция и тубулярных клеток [23, 31]. Нарушение синтеза ПГ под влиянием НПВП снижает их ингибиторное действие на функцию Т-клеток, активируя им- мунную реакцию и освобождение цитокинов. Наличие в ин- терстициальных инфильтратах почек Т-клеток свидетельствует о роли клеточно-модифицированных иммунных механизмов. Ингибиция ЦОГ также может вести к нарушению метабо- лизма арахидоновой кислоты по циклооксигеназному пути, в результате чего активируется альтернативный липооксигеназ- ный путь ее окисления, что приводит к увеличению продук- ции провоспалительных лейкотриенов [6, 14, 19, 34] МОРФОЛОГИЧЕСКАЯ КАРТИНА ЛЕКАРСТВЕННОГО ОТИН Макроскопически почки при лекарственном ОТИН неред- ко отечны и увеличены. При микроскопическом исследовании выявляются нарушения нормальной почечной архитектоники вследствие лимфогистиоцитарной инфильтрации интерсти- ция с вовлечением в патологический процесс канальцевого аппарата, что именуется тубулитом, который характеризуется повреждением тубулярной базальной мембраны, дистрофиче- скими изменениями и некрозом тубулярных эпителиальных клеток. Тубулиты могут быть фокальными или диффузными. В интерстициальных воспалительных инфильтратах домини- руют лимфоциты, включающие в себя CD4+ Т-клетки и в мень- шей мере – CD8+ Т-клетки, плазматические клетки, натураль- ные киллеры и макрофаги [19, 24, 28, 31, 35, 36]. У больных с высокой протеинурией и развитием нефроти- ческого синдрома изменения в гломерулах напоминают тако- вые при гломерулопатии с минимальными изменениями или мембранозной гломерулопатии. Механизм развития высокой протеинурии связывают с высвобождением лейкотриенов, ве- дущих к повышению гломерулярной проницаемости для бел- ка. По данным М. Radford и соавт. [37], >10% случаев мембра- нозной нефропатии обусловлены приемом НПВП [31, 38, 39]. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НПВП-ИНДУЦИРОВАННОГО ОТИН ОТИН обычно развивается после длительного примене- ния (недели, месяцы) НПВП в отличие от β-лактамных анти- биотиков, при приеме которых время развития ОТИН часто составляет 10–14 дней [40]. Клинические проявления НПВП-индуцированного ОТИН варьируют от классического аллергического варианта, протекающего с лихорадкой, кожной сыпью, эозинофилией и артралгиями, до субклинического течения, характеризующе- гося преимущественно изменениями лабораторных параме- тров. В отличие от таковых при приеме антибиотиков экстра- ренальные проявления при НПВП-индуцированном ОТИН наблюдаются реже. Частота их составляет 10–20% [23, 24]. При развитии ОТИН нередко наблюдаются общая слабость, недомогание, тошнота (рвота), боль в поясничной области, по- вышение уровней креатинина в сыворотке крови, снижение СКФ, патологические изменения в моче, а также анамнестиче- ские указания на предшествующие аллергические реакции ле- карственного генеза (в том числе – на НПВП). Снижение кон- центрационной способности почек – один из первоначальных лабораторных признаков ОТИН. Общий анализ мочи выявляет протеинурию разной выраженности, «стерильную» лейкоцит- урию, лейкоцитарные цилиндры, эозинофилурию и гематурию. Эозинофилурия позволяет подтвердить диагноз ОТИН (чув- ствительность – 67%, специфичность – 83%). Однако ее отсут- ствие не отрицает наличия ОТИН [13, 31, 41, 42]. АД обычно не повышено. Возможно развитие АГ при олигурическом варианте ОПП [43]. В одних случаях наблю- дается умеренное повышение уровня креатинина в сыворотке крови и снижение СКФ, в других – тяжелая клиническая кар- тина ОПП с олигурией, когда часто (более чем в 40% случаев) требуется проведение гемодиализа (ГД). При своевременной диагностике ОТИН и немедленной отмене НПВП необходи- мость в ГД наблюдается реже [25]. Учитывая, что НПВП-индуцированный ОТИН представля- ет собой эффект препаратов этого класса, повторное назначение другого представителя НПВП не рекомендуется. Ретроспективное исследование A. Schwarz [54] морфоло- гически подтвержденных случаев ОТИН (1068 биопсий почек с 1968 по 1997 г.) выявило, что анальгетики, особенно НПВП, представляют собой фактор риска развития ХБП. Нарушение почечной функции было обратимым в 69% случаев и необра- тимым – в 31%; при этом НПВП стали причиной развития ХБП в 56% случаев. Авторы предполага- ют, что применение НПВП с большим периодом полувыведения, таких как оксикамы, связано с повышенным риском ХБП. НПВП И АД ЦОГ1/ЦОГ2-зависимый синтез ПГ играет важную роль в регуляции сосудистого тонуса. ПГ взаимодействуют с ренин- ангиотензиновой системой, модулируя вазоконстриктор- ный и антидиуретический эффекты АгII. ПГ поддерживают гомеостаз, действуя на почечный сосудистый тонус (в част- ности, прегломерулярных и постгломерулярных артериол) и почечный транспорт жидкости и натрия. У здоровых лиц применение НПВП может сопровождать- ся незначительным (»5 мм рт. ст.) повышением АД или отсут- ствием такового. В то же время у больных АГ НПВП могут вести как к значимому повышению АД, так и нарушать анти- гипертензивный эффект ИАПФ, АРАгII, β-адреноблокаторов и диуретиков [4, 13, 14, 21, 56]. НПВП И ГИПЕРКАЛИЕМИЯ У здоровых лиц применение НПВП может ассоциировать- ся с незначительным повышением уровней калия в сыворотке крови. У больных с факторами риска развития ОПП, у пожи- лых, при комбинированном приеме НПВП с ИАПФ, АРАгII, антагонистами альдостерона имеет место риск существенного повышения уровня калия в сыворотке крови. Так как ПГE2 и ПГI2 стимулируют почечное освобождение ренина, ингибиция их синтеза, обусловленная НПВП, ведет к снижению секреции ренина и освобождения альдостерона, формируя гипоренине- мический гипоальдостеронизм с развитием присущей ему ги- перкалиемии. Кроме того, НПВП непосредственно нарушают секрецию калия в дистальных сегментах нефрона [1,4, 14, 20]. НПВП И РЕТЕНЦИЯ НАТРИЯ ПГ ингибируют реабсорбцию NaCl в толстом восходящем отделе петли Генле и собирательных трубках. Кроме того, они ингибируют эффект вазопрессина в собирательных трубках [14]. Нарушение этих механизмов, наблюдающееся под влия- нием НПВП, может провоцировать развитие отеков или усу- гублять их при застойной сердечной недостаточности, нефро- тическом синдроме и декомпенсированном циррозе, а также снижать эффективность диуретиков [1–4, 13, 14, 19].
